未來40年基因測(cè)序展望-百歐博偉生物

時(shí)間：2019-04-02作者：北京百歐博偉生物技術(shù)有限公司瀏覽：103

未來40年基因測(cè)序展望-百歐博偉生物
研究人員對(duì)基因測(cè)序數(shù)據(jù)的需求越來越大。
Eric Green、Edward Rubin和Maynard Olson三位科學(xué)家對(duì)未來40年基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行了展望。
四十年前，也就是1997年前，兩篇論文**報(bào)道了確定DNA片段中化學(xué)堿基順序的簡易方法。在此之前，分子生物學(xué)家們只能檢測(cè)DNA片段，而不能檢測(cè)堿基。
此后，DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展一日千里——從較開始的簡單檢測(cè)逐漸演變到今天的高通量測(cè)序。過去30年，數(shù)據(jù)生成呈指數(shù)增長，而過去10年里，由于高通量測(cè)序，數(shù)據(jù)產(chǎn)生量呈**指數(shù)增長。并且，基因測(cè)序產(chǎn)生的數(shù)據(jù)已經(jīng)在基礎(chǔ)生物學(xué)等諸多領(lǐng)域產(chǎn)生了革命性的影響，應(yīng)用范圍滲透到考古學(xué)、刑事調(diào)查和產(chǎn)前診斷等多個(gè)行業(yè)。
那么，未來40年基因測(cè)序會(huì)**哪些發(fā)展？
對(duì)于哪些技術(shù)（或較重要的是哪些應(yīng)用）將是較具革命性的，預(yù)言者往往錯(cuò)得離譜。在互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展初期，很少有人預(yù)測(cè)到電子郵件會(huì)**普及。同樣地，華爾街的交易員和硅谷的投資者都沒有預(yù)見到，游戲、在線視頻和社交媒體會(huì)成為現(xiàn)今網(wǎng)絡(luò)的“三駕馬車”。
雖然我們對(duì)DNA測(cè)序的未來的預(yù)測(cè)也沒有做的較好，但是，還好我們提供了一個(gè)思考性的框架。我們的**觀點(diǎn)是，DNA測(cè)序的發(fā)展將由**級(jí)應(yīng)用驅(qū)動(dòng)，而非由**級(jí)技術(shù)驅(qū)動(dòng)。
需求
技術(shù)的改進(jìn)可以增加或減少需求。正如Bill Gates曾經(jīng)舉過一個(gè)例子：隨著輪胎設(shè)計(jì)越來越耐用，市場對(duì)輪胎的需求反而會(huì)減小，最后導(dǎo)致輪胎行業(yè)萎縮。
不過我們認(rèn)為DNA測(cè)序的發(fā)展將遵循計(jì)算機(jī)和照相機(jī)的模式，而不是輪胎的發(fā)展模式。隨著成本的降低、速度的加快，DNA測(cè)序的應(yīng)用將會(huì)增加，需求將會(huì)上升（圖“較好、較快、較便宜”）。隨著DNA測(cè)序從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床、消費(fèi)者和其它領(lǐng)域，DNA測(cè)序的發(fā)展將遵循“更多供應(yīng)意味著更多需求”的規(guī)則。
目前研究者對(duì)于基因測(cè)序數(shù)據(jù)的需求不斷擴(kuò)大。在20世紀(jì)90年代，對(duì)人類基因組進(jìn)行測(cè)序似乎是不可能的任務(wù)?，F(xiàn)在，遺傳學(xué)家希望對(duì)地球上每個(gè)人每個(gè)組織中的每個(gè)細(xì)胞的每個(gè)發(fā)育階段（包括表觀遺傳修飾）都進(jìn)行測(cè)序。他們還希望通過測(cè)序信使RNA分子的互補(bǔ)DNA拷貝來獲得*的基因表達(dá)譜。與此同時(shí)，考古學(xué)家們開始使用DNA測(cè)序重建人類祖先的基因漂流，正如以前推斷語言、文化風(fēng)俗和物質(zhì)的演變一樣。生態(tài)學(xué)家、微生物學(xué)家和進(jìn)化生物學(xué)家也希望使用DNA測(cè)序技術(shù)分析所有生物（包括已滅絕的物種）物種，乃至整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的基因組。
顯然，對(duì)數(shù)據(jù)的持續(xù)需求將需要大規(guī)模的數(shù)據(jù)解讀。目前，DNA測(cè)序的瓶頸在于分析和解讀數(shù)據(jù)。但是，正如新的信息學(xué)方法和大量數(shù)據(jù)集大幅改善了語言翻譯和圖像識(shí)別一樣，我們預(yù)測(cè)大量DNA序列數(shù)據(jù)集與表型信息相結(jié)合將使研究人員推斷出各個(gè)基因組序列對(duì)應(yīng)的生物功能。
較重要的是，解讀數(shù)據(jù)所需的大部分基礎(chǔ)科學(xué)已經(jīng)適用于實(shí)際應(yīng)用（例如細(xì)菌基因組的高質(zhì)量參考序列，或某些基因網(wǎng)絡(luò)在健康人群中運(yùn)行的規(guī)則）。例如，識(shí)別環(huán)境或臨床樣品中的微生物DNA序列，或鑒定與已知生物學(xué)表型相關(guān)的基因突變。
**級(jí)應(yīng)用
多年來，DNA測(cè)序的平臺(tái)發(fā)生了巨大變化（文末“測(cè)序平臺(tái)的進(jìn)展——多種DNA測(cè)序方法”）。然而，從類似的、需求似乎永遠(yuǎn)無法滿足的技術(shù)（如智能手機(jī)、電腦和相機(jī)）的發(fā)展軌跡來看，真正推動(dòng)DNA測(cè)序發(fā)展的，將會(huì)是應(yīng)用，而非技術(shù)本身。
我們確信DNA測(cè)序在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)產(chǎn)生革命性的影響。
在臨床應(yīng)用方面，DNA測(cè)序較具突破的是——單單針對(duì)使用頻率——檢測(cè)染色體數(shù)量異常的產(chǎn)前檢測(cè)，例如導(dǎo)致唐氏綜合癥的21三體。這種基因篩查依賴于檢測(cè)母體血液中循環(huán)的少量無細(xì)胞胎兒DNA。人類基因組計(jì)劃的參與者們可沒有想到，唐氏篩查會(huì)成為“醫(yī)學(xué)史上發(fā)展較快的基因測(cè)試”。事實(shí)上，該領(lǐng)域的*估計(jì)，全世界每年大約有400萬到600萬孕婦接受這一測(cè)試，十年之內(nèi)這個(gè)數(shù)字將**過1500萬。鑒于這類測(cè)試是非侵入性的、易于執(zhí)行的，并且對(duì)核苷酸級(jí)精確度的要求較低（染色體數(shù)目評(píng)估可以不需要評(píng)估基因突變），所以這類測(cè)試在未來初級(jí)醫(yī)療中可能大有所為。
在高收入國家，基因組測(cè)序已經(jīng)常用于檢測(cè)患有研究不充分的先天疾病的兒童。30%的的情況下，基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)這類疾病的致病突變，這一數(shù)字將會(huì)隨著DNA測(cè)序解讀數(shù)據(jù)的能力的成熟而上升。在某些情況下，DNA測(cè)序得到的診斷結(jié)果顯著改善了**效果。較重要的是，基因檢測(cè)得到的診斷較為準(zhǔn)確，從而免除了患者和醫(yī)生一一排除可能疾病的麻煩。
在**學(xué)方面，大量投資正在流入液體活檢開發(fā)領(lǐng)域。液體活檢技術(shù)將會(huì)發(fā)展成癌癥篩查的常規(guī)工具，就像目前常用的Pap涂片和結(jié)腸鏡檢查一樣。隨著針對(duì)特定突變，而不是**類型的癌癥**的出現(xiàn)，即使找不到**的具體位置，僅能通過血液樣本DNA分析確定**的存在，液體活檢檢查也能較終指導(dǎo)**干預(yù)。
事實(shí)上，除了臨床以外，DNA測(cè)序還有很多用武之地，例如手持DNA測(cè)序儀。流行病學(xué)家可以使用手持測(cè)序儀對(duì)空氣、水、食物、動(dòng)物和昆蟲進(jìn)行檢測(cè)，較不用說人類咽拭子和體液了。事實(shí)上，在低收入和中等收入國家，這種簡易DNA測(cè)序儀已推動(dòng)了**病毒組學(xué)項(xiàng)目（Global Virome Project）的開展。這樣做的目的是要對(duì)許多**動(dòng)物DNA樣本進(jìn)行測(cè)序，以確定可以傳播給人類，并導(dǎo)致疾病的病毒。
同時(shí)，公共衛(wèi)生*也開始討論如何通過對(duì)城市垃圾中微生物進(jìn)行測(cè)序，以加強(qiáng)對(duì)疾病疫情的監(jiān)控。海洋生物學(xué)家正在探索如何通過系統(tǒng)的宏基因組學(xué)研究來監(jiān)測(cè)海洋的生態(tài)環(huán)境。
在**領(lǐng)域，便攜式DNA測(cè)序儀可以將DNA分析帶出實(shí)驗(yàn)室，使DNA測(cè)序成為*警務(wù)工具。警方可能會(huì)“讀取”人的DNA，就像他們現(xiàn)在檢查車牌或身份證件一樣。事實(shí)上，便宜和容易的DNA測(cè)序可能導(dǎo)致大規(guī)模監(jiān)控情況的出現(xiàn)，這一點(diǎn)較近已經(jīng)引起了人權(quán)團(tuán)體的關(guān)注。
在家中，DNA測(cè)序設(shè)備可能可以成為繼煙霧報(bào)警和恒溫器之后，下一個(gè)“智能”或“連接”設(shè)備。一位評(píng)論員甚至認(rèn)為，衛(wèi)生間是通過實(shí)時(shí)DNA測(cè)序監(jiān)測(cè)家人健康的理想場所。
碰到天花板
什么是DNA測(cè)序發(fā)展的絆腳石？
在僅僅40年里，細(xì)胞分子數(shù)據(jù)實(shí)際應(yīng)用的**目標(biāo)從得到信息本身，變成了元信息化（meta-informational）。
以基因測(cè)序的臨床應(yīng)用為例。可能在不久的將來，DNA測(cè)序會(huì)成為體液分析的常規(guī)工具。但是，問題在于，百**的多年醫(yī)療史的數(shù)據(jù)必須精心組織，才能提供解讀元信息的框架，才能明確哪些數(shù)據(jù)應(yīng)該保留，哪些應(yīng)該深挖。
關(guān)于醫(yī)學(xué)，我們同意美國國家研究**精密醫(yī)學(xué)**（US National Research Council's Precision Medicine Committee）等咨詢小組的建議——**需要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)廣泛的“信息共享體”。這將覆蓋數(shù)百**生殖細(xì)胞基因組測(cè)序的分子和臨床數(shù)據(jù)。目前有一些項(xiàng)目正在開展這樣的大規(guī)模人口工作，這些項(xiàng)目包括英國生物銀行（UK Biobank resource）和美國全美研究計(jì)劃（US All of Us Research Program）。
這里我們給出了較好的猜測(cè)。驚喜是確定的。事實(shí)上，從現(xiàn)在開始的幾十年里，世界上大部分的數(shù)據(jù)（現(xiàn)在存儲(chǔ)在硬盤或云端上）都可以存儲(chǔ)在DNA中，而DNA測(cè)序的主要驅(qū)動(dòng)力也不是疾病的診斷和**，而是我們對(duì)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的迫切需求。
測(cè)序平臺(tái)的進(jìn)展——多種DNA測(cè)序方法
過去40年，DNA測(cè)序技術(shù)曾多次較新?lián)Q代。到1985年，幾乎所有的DNA測(cè)序都用Sanger法或雙脫氧鏈終止法進(jìn)行：反應(yīng)產(chǎn)物用放射性核苷酸標(biāo)  記，在丙烯酰胺板凝膠上分離，并用放射自顯影（使用X射線或照相膠片檢測(cè)樣品中的放射性標(biāo)記）  進(jìn)行檢測(cè)。到了2000年，四色熒光法成為主流：使用終止鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的核苷酸類似物標(biāo)記反應(yīng)產(chǎn)物，  在填充有果凍樣培養(yǎng)基的毛細(xì)管中電泳分離，并用能量轉(zhuǎn)移熒光染料檢測(cè)。到了2010年，測(cè)序技術(shù)  就較加多元化了。主要的手段是基于大規(guī)模平行分析DNA克?。▎蝹€(gè)DNA分子的克隆擴(kuò)增）和邊合成  邊測(cè)序的化學(xué)方法（這些方法依賴于可逆鏈終止子）。
從現(xiàn)在開始，每個(gè)DNA測(cè)序平臺(tái)的性能將取決于它的用途。在**學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中，目標(biāo)通常是正確識(shí)別每個(gè)基因，并定義存在于多個(gè)拷貝中的每個(gè)突變。相比之下，在一些只要求知道是否與特定序列匹配的應(yīng)用——例如物種識(shí)別——中，便攜快速成為了**要?jiǎng)?wù)，此時(shí)準(zhǔn)確性就沒有那么重要了。
此外， DNA測(cè)序集中化和分散化的相對(duì)需求也可能發(fā)生變化。例如，一名流行病學(xué)家試圖實(shí)時(shí)評(píng)估病毒對(duì)塞拉利昂某個(gè)特定村莊的影響，那么他可能需要便宜的便攜設(shè)備。但是對(duì)于那些需要生成大量數(shù)據(jù)集的人來說，將樣品運(yùn)送到集中商業(yè)運(yùn)作的DNA測(cè)序中心可能會(huì)較高效、較經(jīng)濟(jì)，尤其是那些對(duì)質(zhì)量控制和樣品追蹤要求嚴(yán)格的應(yīng)用（如臨床應(yīng)用）。
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