靶向藥物克唑替尼的合成方法

時(shí)間：2020-06-22作者：蘇州亞科科技股份有限公司瀏覽：157

克唑替尼是一種口服的** NSCLC 的靶向藥物，該藥是以棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白 4 與間變淋巴瘤激酶形成的融合基因（EML4-ALK）為靶點(diǎn)的藥物。該藥2011 年被美國 FDA 批準(zhǔn)用于**間變性淋巴瘤激酶（ALK)陽性的 NSCLC 晚期患者的小分子靶向藥物。克唑替尼化學(xué)名稱為 3- [(R)-1- (2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖 1.11，相對(duì)分子質(zhì)量為 450.34，分子式為 C21H22Cl2F**O，性狀為白色至淺黃色粉末。本文介紹了三種克唑替尼的合成工藝。



圖1 克唑替尼結(jié)構(gòu)

克唑替尼及類似物的較早合成路線如圖2，該路線一首先是3-羥基-2-硝基吡啶（化合物 2）與化合物 3 在三苯基膦及 DIAD 條件下發(fā)生 Mitsunobu 反應(yīng)生成化合物 4。對(duì)化合物 4 進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，在鐵粉及酸性條件下還原成胺基即化合物 5，隨后在 0℃冰水浴下乙腈作溶劑加入 NBS 進(jìn)行溴代得到化合物 6，再對(duì)化合物 6 的胺基進(jìn)行保護(hù)后，在二價(jià)鈀催化下與聯(lián)硼烷頻哪醇酯反應(yīng)并脫保護(hù)后得到化合物 9，化合物 9 與 4-碘代吡唑類化合物在鈀催化下發(fā)生 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)得到終產(chǎn)物 1。該路線可對(duì)于終產(chǎn)物的吡唑環(huán)上的 R 基團(tuán)進(jìn)行衍生化，當(dāng) R基團(tuán)為哌啶環(huán)時(shí)合成的即為克唑替尼。



圖2克唑替尼合成工藝1

改進(jìn)的克唑替尼合成路線二如圖 3所示，該路線二與路線一不同之處是在 Suzuki 偶聯(lián)對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了改變。首先是將化合物 10 在堿性條件下進(jìn)行磺?；〈磻?yīng)后與 4-碘代吡唑反應(yīng)得到化合物 13，在二價(jià)鈀催化下與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)得到化合物 14。隨后按照?qǐng)D 1.13 路線合成化合物 6 后與化合物14 在鈀催化劑作用下發(fā)生 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)再脫保護(hù)得到終產(chǎn)物 Crizotinib（化合物 1）。



圖3克唑替尼合成工藝2

方案三是分別以 6 和 14 為重要中間體分別合成，最后進(jìn)行 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物 1，每個(gè)中間體均可通過三步反應(yīng)得到，該方案相對(duì)前兩種后處理較容易，且整個(gè)反應(yīng)毒性較小。



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