NMN中國(guó)：化療藥引發(fā)軸突退化，致使NMN堆積

時(shí)間：2020-02-12作者：上海途零信息科技有限公司瀏覽：70

近年來(lái)*研究喜報(bào)頻傳，但較常用的還屬化療手段。該文對(duì)化療的嚴(yán)重副作用，外周神經(jīng)受損進(jìn)行了機(jī)制解讀；雖然至今化療“傷神經(jīng)”的機(jī)制還在完善，但我們已知道NMN“堆積”\NAD耗竭是果不是因，而NMNAT功能受損至少是化療該副作用的原因之一。  
癌癥的“癌”字真的很形象，數(shù)張貪婪的嘴，能把“金山銀山”吃個(gè)精光，耗竭透支的機(jī)體較終因器官衰竭死去。癌癥的病因一直未撥云見日，目前較大的聲音是年齡：總體而言，癌癥發(fā)病率與年齡正相關(guān)。  
不可否認(rèn)我們正處于*的黃金時(shí)期，*療法喜報(bào)頻傳，被稱為又一次*革命，但是目前較常用的**手段還是化療。  
化療指的是用細(xì)胞毒性的化學(xué)藥物殺死癌細(xì)胞，該方法今已有七八十年歷史，八十年前的方法現(xiàn)在仍是主流，側(cè)面反映了上世紀(jì)克服癌癥的路走得多崎嶇。  
化療意味著兩個(gè)字：痛苦?；煙o(wú)差別損害增殖快的細(xì)胞，除了癌細(xì)胞，頭皮、腸道、干細(xì)胞都十分活躍，因此也被化療嚴(yán)重?fù)p害，病人出現(xiàn)脫發(fā)、腹瀉惡心、*下降等副作用。  
萬(wàn)幸的是，這些副作用大多隨著療程結(jié)束，好細(xì)胞按部就班，就可慢慢好轉(zhuǎn)愈合，它們屬于可逆的化療副作用。  
化療有較大概率誘導(dǎo)外周神經(jīng)（PNS）損傷，這是大家早就關(guān)注卻苦手多年的難題。這種神經(jīng)損傷叫做CIPN（化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)損傷，chemotherapy-inducedperipheralneuropathy），是進(jìn)行性、難逆轉(zhuǎn)的。  
從軸突退化開始，患者常有感覺異常（麻木、刺痛），隨著療程繼續(xù)，藥物毒性累積，可發(fā)展為行動(dòng)不便或殘疾。  
常見誘導(dǎo)CIPN的化療藥包括：鉑基抗**藥（特別是奧沙利鉑和順鉑），長(zhǎng)春花生物堿（特別是長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿），埃坡霉素（伊沙匹?。?，紫杉烷類（紫杉醇，多西紫杉醇），蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和*調(diào)節(jié)藥物（沙利度胺）。  
其中胃腸**常用藥奧沙利鉑誘導(dǎo)CIPN概率高達(dá)90%。很多患者由于難以承受CIPN，不得不降低了化療劑量，有甚者被迫中止療程，權(quán)衡嚴(yán)重的CPIN和*療效，一直是****讓人頭疼的事。  
從前臨床應(yīng)對(duì)CIPN大多采用維生素B族、GSH（還原性谷胱甘肽）、鈣鎂合劑等，但沒什么效果。2018年ASCO大會(huì)對(duì)CIPN**帶來(lái)了新能量，單唾液神經(jīng)節(jié)苷脂GM1（一種用于帕金森**的藥物）已被III期臨床證實(shí)具有預(yù)防奧沙利鉑CIPN的功效，但在已經(jīng)發(fā)生CIPN且不能停用奧沙利鉑的情況下功效如何還在進(jìn)一步研究中。  
CIPN之難難在權(quán)衡**強(qiáng)度與痛苦，難在理解發(fā)病機(jī)制和關(guān)鍵分子，而NAD代謝過(guò)程在幾年前被確認(rèn)和CIPN有關(guān)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能為未來(lái)臨床CNPI的廣泛防治帶來(lái)曙光。  
NMNAT，是NAD補(bǔ)救合成途徑中的酶，作用為催化煙酰胺單核苷酸（NMN）轉(zhuǎn)化為NAD+，該酶在哺乳動(dòng)物中有三中同源物，NMNAT1、NMNAT2、NMNAT3，其中NMNAT2在腦中大量表達(dá)，常見于胞質(zhì)；NMNAT1主要表達(dá)在細(xì)胞核，NMNAT3主要存在于胞質(zhì)、線粒體。  
NMNAT除了在合成NAD、能量代謝中有重要地位，也被發(fā)現(xiàn)受壓力、損傷誘導(dǎo)，并在損傷后維持神經(jīng)生存功能有**效用。  
不少動(dòng)物模型試驗(yàn)證明敲除NMNAT對(duì)哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，過(guò)表達(dá)NMNAT有助于保護(hù)一些疾病模型小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)，目前普遍認(rèn)為NMNAT是重要的神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)。  
2015年一篇高被引文章曾寫道：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)病理性軸突退化時(shí)局部NMN堆積不下，NAD+耗竭，當(dāng)使用人為手段抑制NMN合成（使用FK866達(dá)成）或?qū)MN轉(zhuǎn)變?yōu)镹aMN（使用NMNdeamidase達(dá)成）時(shí)，軸突獲得顯著的保護(hù)，存活時(shí)間大大增加。  
這篇文章開啟了NAD/NMN/NMNATs與軸突退化的研究潮，大家致力于研究誰(shuí)是因誰(shuí)是果，干預(yù)誰(shuí)將會(huì)較有成效。雖然有一段時(shí)間大家認(rèn)為NMN堆積是軸突退化的關(guān)鍵，畢竟“移除”NMN可以顯著保護(hù)軸突，一份名叫currentbiology的生物學(xué)期刊甚至以《軸突退化：NMN多了有害？》為題刊登過(guò)dispatch。但對(duì)為什么NMN好像打開開關(guān)一樣地觸發(fā)軸突退化卻難以回答。2019年，NMN被認(rèn)為是通過(guò)激發(fā)SARM1（一種不好的蛋白）生成cADPR（一種Ca2+信使），最后造成細(xì)胞死亡。  
雖然NMN如何觸發(fā)軸突破碎才有了一個(gè)說(shuō)法，但SARM1從十年前就與神經(jīng)細(xì)胞的損傷、死亡聯(lián)系在一起。SARM1可被稱作軸突退化啟動(dòng)的劊子手不為過(guò)，但究竟是誰(shuí)在神經(jīng)疾病或化療環(huán)境下對(duì)它發(fā)出了“消滅軸突！”的命令，還有待探索。  
2016年，科學(xué)家使用不同的NAD前體模擬了胞內(nèi)NMN、NAD高\(yùn)正常\低水平的損傷神經(jīng)模型，發(fā)現(xiàn)無(wú)論NAD+多或少，無(wú)論NMN多或少，均有辦法人為保護(hù)軸突（且效果還很顯著），因此NAD+被耗竭或NMN局部堆積，并不是較重要的軸突退化的原因，它們較像是結(jié)伴而來(lái)的“果”。  
SARM1具有“吃掉”NAD+的能力，我們稱能吃掉NAD的這種功能為NADase活性，這種能力平時(shí)被NMNAT家族扼住，化療藥毒性導(dǎo)致NMNAT受損，不能有效利用NMN合成NAD，也就是說(shuō)這條平常流量較大的路，直接給炸毀了。雪上加霜的是神經(jīng)受損后，會(huì)誘導(dǎo)SARM1表達(dá)，本來(lái)就合成困難，再加消耗增多，NAD+迅速耗竭，導(dǎo)致以軸突退化為先兆的神經(jīng)變性。  
2018年，*期刊PNAS說(shuō)：倘若NAD代謝中的初始原料能繞過(guò)NMN所在的補(bǔ)救途徑，通過(guò)其他方式合成NAD，軸突將受到良好的形態(tài)、功能保護(hù)，這種從旁合成穩(wěn)住了NAD岌岌可危的代謝穩(wěn)態(tài)，大大降低了長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的CIPN對(duì)神經(jīng)元的傷害。  
文中的“其他方式”指的是？當(dāng)然是Preiss-Handler和denovo合成途徑。  
這兩種途徑分別以L-色氨酸、煙酸或煙酸核苷（NAR）為原料，經(jīng)繁復(fù)步驟合成NAD+。在正常情況下，除了肝臟傾向于色氨酸途徑（從頭合成途徑），消化道、腦、肌肉等組織都喜歡經(jīng)補(bǔ)救途徑（煙酰胺的“舊物回收”途徑）合成NAD+，從頭途徑所供給的NAD和補(bǔ)救途徑相比是很少的。  
如果說(shuō)神經(jīng)節(jié)苷脂GM1是事前給神經(jīng)細(xì)胞穿上“盔甲”，那從旁合成NAD就是繞過(guò)“地雷”以減少CIPN的傷害，二者皆是有希望的。不過(guò)在CIPN情況下，神經(jīng)細(xì)胞的NMNAT即使受損，它們也不會(huì)聰明到自己繞過(guò)NMN所在補(bǔ)救通路合成NAD，因此人為臨床干預(yù)化療患者NAD合成方式是必須的。但介于目前對(duì)NAD代謝流、代謝物組織特異性研究才剛起步，雖然這是個(gè)實(shí)驗(yàn)階段有很好結(jié)果的理論，能否進(jìn)入臨床還需要時(shí)間和更多研究考量。


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• NMN中國(guó)：NMN、NR的選擇

  NMN和NR的相互撕逼也不是一天兩天了，但是口服的話NR肯定被秒稱煙酰胺/NAM，問(wèn)題就變成補(bǔ)充NAM來(lái)提升NMN了，如上所述這可能是個(gè)糟糕的策略。但即使都進(jìn)入血液，那誰(shuí)較優(yōu)一些呢？ NR一派的人總喜歡提出NMN無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞，今年已發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)存在NMN的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc12a8，能夠幫助NMN直接進(jìn)入細(xì)胞，其他器官中的轉(zhuǎn)運(yùn)體也在研究中。而NR已知的缺陷有： 1、NR變成NMN需要合成酶，且消耗能量：

• NMN中國(guó)：提升NAD+的三個(gè)合成途徑

  無(wú)論是NMN還是其他種種，目的都是提升NAD+水平來(lái)發(fā)揮作用，傳統(tǒng)提升NAD+的有三個(gè)合成途徑：分為補(bǔ)救途徑、從頭合成途徑和Preiss-handler途徑。 a)從頭合成途徑： 將色氨酸（Trp）轉(zhuǎn)化為喹啉酸（QA），然后通過(guò)喹啉酸-磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（QPRT）轉(zhuǎn)化為NAMN。NAMN轉(zhuǎn)換為NAAD，并較終經(jīng)由NAD+合成酶（NADS）催化生成NAD+。 b)P-H合成途徑（又叫NA補(bǔ)救途徑）：

• NMN專訪基因港公司創(chuàng)始人王駿

  NMN產(chǎn)品已經(jīng)逐步市場(chǎng)化，面對(duì)市場(chǎng)上品種繁多的NMN類似產(chǎn)品，以及各種各樣的仿制品，基因港NMN產(chǎn)品艾沐茵，是如何布局以及怎樣**重圍的？基因港（中國(guó)香港）生物科技有限公司王駿為你揭秘。 新浪四川：基因港已完成天貓**、京東海屯**兩個(gè)主要跨境平臺(tái)的入駐，除此之外是否還有渠道拓展計(jì)劃？ 王：前幾年很少人知道NMN產(chǎn)品，開玩笑說(shuō)，全國(guó)估計(jì)就1000人知道這個(gè)產(chǎn)品，其中100個(gè)是員工。隨著對(duì)其關(guān)注度提升，

• 一錘定音！NMN（煙酰胺單核苷酸）可以直接進(jìn)入細(xì)胞！

  "NAD+作為人體重要的輔酶，參與人體細(xì)胞的上千種反應(yīng)，通過(guò)維持線粒體功能，激活DNA修復(fù)酶和Sirtuins家族來(lái)發(fā)揮抗衰老功能。但NAD+水平會(huì)隨著人體年齡的上升而不斷下降，其本身分子過(guò)大，無(wú)法直接補(bǔ)充，一般考慮補(bǔ)充其前體來(lái)提升其水平。NAD+本身有煙酸、色氨酸、煙酰胺和NR/NMN（煙酰胺單核苷酸）這4種前體，但前3者具備副作用。其中煙酸會(huì)引起面部潮紅，色氨酸會(huì)引起惡心和頭痛，煙酰胺則會(huì)抑制